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Allgemeine Überlegungen zur Therapie von Weichgewebesarkomen

1. Therapiekonzepte beim Weichgewebssarkom
2. Operabler Tumor ohne Metastasen 
3. Lokal fortgeschrittene und inoperable Sarkome ohne Metastasen


 

1. Therapiekonzepte beim Weichgewebssarkom: 

Kaum ein maligner Tumor bedarf einer interdisziplinären Behandlungsplanung so entscheidend, um zu guten Therapieergebnissen zu kommen, wie das Weichgewebesarkom. Es existieren verschiedene etablierte Therapieverfahren des Weichgewebesarkomes, die je nach Ausbreitungsstadium einzeln oder kombiniert eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem Operation, isolierte Extremitätenperfusion, Chemotherapie und Bestrahlung ("Radiatio"). Andere Verfahren befinden sich noch in der Erprobung in klinischen Studien (z.B. regionale Überwärmung = "Hyperthermie"). 

 

2. Operabler Tumor ohne Metastasen: 

Die Primärbehandlung der lokalisierten Weichteilsarkome ist die radikale chirurgische Entfernung nach histologischer Sicherung, vorzugsweise in erfahrenen Zentren. Bei inadäquater (inkompletter) Erstoperation muß ggf. eine Re-Excision erfolgen. In Abhängigkeit von der Radikalität des Eingriffs ist mit einem Tumorrückfall ("Lokalrezidiv") zu rechnen. Aus diesem Grund ist eine Nachbestrahlung dann obligat, wenn die Resektionsränder nur knapp im Gesunden waren oder es sich um einen hochmalignen Tumjor (Grading 3) handelt. Erforderlich für die Strahlentherapie ist der Einsatz von ausreichend hohen Dosen sowie  Techniken zur Reduktion lokaler Komplikationen. In besonderen Fällen und bei entsprechender Erfahrung sind eine intraoperative Bestrahlung oder eine Bestrahlung mittels operativ plazierter Afterloading-Systeme vorzuziehen. Bei Inoperabilität aus medizinischer Indikation kann in Ausnahmefällen, v. a. bei kleinen Tumoren (unter 5 cm), eine alleinige Bestrahlung erwogen werden.

Trotz optimaler Lokaltherapie ist bei Patienten mit hochmalignen ('high-grade', Grading 2 oder 3) Tumoren, die extrakompartmental oder unter der oberflächlichen Fascie lokalisiert sind  und größer als 5 cm sind, in 40-60 % mit der Entwicklung von Metastasen, insbesondere in der Lunge zu rechnen. Aus diesem Grunde kommt der Frage einer adjuvanten Chemotherapie besondere Bedeutung zu. Bislang wurden 14 Studien, die eine adjuvante Chemotherapie mit einer unbehandleten Kontrollgruppe verglichen haben, publiziert. Die Ergebnisse der Studien sind uneinheitlich und lassen keine endgültigen Schlußfolgerungen zu. Mögliche Erklärungen für die unterschiedlichen Ergebnisse sind die verschiedenen verwendeten Chemotherapieregime - teils Mono-, teils Polychemotherapie -, differierende Eingangskriterien und damit unterschiedliche Patientenkollektive, sowie die meist nur relativ kleinen Fallzahlen. In einer kürzlich in aktualisierter Form publizierten Metaanalyse an 1568 Patienten aus allen 14 Studien auf der Basis individueller Patientendaten, zeigte sich eine Verbesserung des metastasenfreien Intervalls und des rezidivfreien Gesamtüberlebens um 10 %, was statistisch hoch signifikant war. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens um 4 % erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Auf der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) im Mai 1997 wurden erstmals die Ergebnisse der Interimsanalyse einer italienischen Multicenter-Studie vorgestellt, die eine sehr aggressive Chemotherapie (bislang einzige publizierte Studie mit Ifosfamid) mit einer unbehandelten  Kontrollgruppe vergleicht. Es zeigte sich bei 100 behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens in der Therapiegruppe, so daß die Studie abgebrochen wurde. Kritikpunkte sind die kurze Nachbeobachtungszeit, die kleine Fallzahl und die sehr ungünstige Überlebensrate in der Kontrollgruppe, so daß auch hier noch keine endgültigen Schlußfolgerungen zu ziehen sind. Insgesamt sollte zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine adjuvante Chemotherapie außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden. Empfehlenswert ist eine Überweisung von geeigneten Patienten an Zentren, die an entsprechenden Studien teilnehmen (EORTC-Studie 62931: Chemotherapie mit Adriamycin / Ifosfamid vs. Kontrolle. ["EORTC"]). Lediglich Patienten mit Rhabdomyosarkomen, v. a. in jüngerem Lebensalter und Patienten mit sogenannten klein-, rund- und blauzelligen Sarkomen aus der Gruppe der Ewing-Tumoren sollten grundsätzlich eine Chemotherapie erhalten.

 

3. Lokal fortgeschrittene und lokal inoperable Sarkome ohne Metastasen: 

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen Weichteilsarkomen ohne Nachweis von Fernmetastasen kommen mehrere Therapieoptionen mit dem Ziel der Tumorverkleinerung und anschließender radikaler Operation in Betracht. Ein Standard ist nicht definiert. 

Präoperative Bestrahlung: 
Bei einer primären Strahlentherapie sind sehr hohe Dosen erforderlich, so daß mit einer erhöhten Rate an Wundheilungsstörungen zu rechnen ist. Der Einsatz von Radiosensitizern ist rein experimentell. 

Extremitätenperfusion: 
Die isolierte Extremitätenperfusion mit Zytostatika und/oder Zytokinen (Tumornekrosefaktor alpha und Melphalan), eventuell in Kombination mit Hyperthermie ist ein Therapieverfahren, das wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten ist. Mit dieser Therapie ist bei ca. ¾ der behandelten Patienten ein Extremitätenerhalt bei vorab inoperablen Tumoren erreichbar. Aus methodischen Gründen kommt diese Behandlungsform nur bei Extremitätensarkomen in Betracht.

Präoperative Chemotherapie: 
Vorteile einer präoperativen Chemotherapie sind die frühe Elimination von eventuell vorhandenen, noch unbekannten (okkulten) Fernmetastasen, ungestörte Durchblutungssverhältnisse im Tumor, eine Reduktion der Primärtumorgröße bei Ansprechen auf die Therapie und eine  "Ssensibilitätsprüfung", die Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der applizierten Chemotherapie erlaubt. Trotz der theoretischen Vorzüge liegen zu dieser Fragestellung bislang kaum vergleichende klinische Studien vor. Die Kombination von systemischer Chemotherapie mit regionaler Tiefenhyperthermie bei lokal fortgeschrittenen Weichteilsarkomen wird gegenwärtig im Rahmen einer Studie untersucht (EORTC-Studie 62961: Chemotherapie mit regionaler Hyperthermie vs. alleinige Chemotherapie. ["EORTC"]). Nach entsprechender Verbehandlung ist in jedem Fall die radikale Tumorresektion anzustreben, es sei denn, dass eine palliative Therapiesituation vorliegt. Abhängig von der Art der Vorbehandlung gelten die Empfehlungen bezüglich einer Nachbestrahlung oder einer adjuvanten Chemotherapie. Vergleichende Untersuchungen zur Wertigkeit der unterschiedlichen präoperativen Therapieverfahren liegen nicht vor, so daß die Entscheidung für die eine oder andere Behandlungsform von der Verfügbarkeit der Methodik und der Erfahrung des Therapieteams abhängt. Grundsätzlich sollte die Behandlung ausschließlich in erfahrenen Zentren durchgeführt werden !

Operables Lokalrezidiv ohne Metastasen: 

Lokalrezidive sollten grundsätzlich radikal entfernt werden. Eine Nachbestrahlung ist unabhängig von der erreichten Radikalität obligat. Bezüglich der adjuvanten Chemotherapie gelten die Empfehlungen analog zu Primärtumoren. Bezüglich der präoperativen Chemotherapie (z.B. auch Hyperthermiestudie) s. oben.

Nach neueren Daten ist bei Patienten, die ein Lokalrezidiv erlitten haben in erhöhtem Maße mit Metastasen zu rechnen. Dies sollte bei der weiteren Diagnostik und Nachsorge berücksichtigt werden.

Inoperables Lokalrezidiv ohne Metastasen:

Es gelten die Empfehlungen analog zu inoperablen Primärtumoren.

Aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit von Metastasen erscheint eine Chemotherapie ggf. in Kombination mit Strahlentherapie Methode der ersten Wahl.

Fernmetastasen: 
Bei Patienten mit Fernmetastasen sollte, wenn möglich immer eine Chemotherapie durchgeführt werden. Die Behandlung sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Bei der Entscheidung zur Chemotherapie sind vor allem der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten sowie evtl. vorhandene Begleiterkrankungen zu berücksichtigen. Patienten, die für eine aggressive Therapie in Frage kommen und bei denen evtl. ein ergänzendes operatives Vorgehen in Frage kommt, sollten im Rahmen von klinischen Studien mit einer aggressiven Kombinations-Chemotherapie behandelt werden. Im Anschluß an die Chemotherapie ist grundsätzlich zu prüfen, ob durch chirurgische Maßnahmen noch vorhandenes Tumorgewebe (ggf. auch Primärtumor und Metastasen) entfernt werden kann. Ein solches multimodales Therapiekonzept kann  dann unter potentiell kurativer Zielsetzung (d.h. mit dem Ziel einer Heilung) durchgeführt werden. Als Standard-Therapie außerhalb von Studien wird häufig eine Monochemotherapie mit Adriamycin 75 mg/m² alle 3 Wochen angesehen. Ggf. kann auch eine Monotherapie mit Ifosfamid durchgeführt werden. Die Ansprechraten, die bei einer Monotherapie erreicht werden liegen bei 15 bis 25 %. Remissionsraten unter Kombinationstherapien betragen 40% bis über 50 %, wobei ca. 10 % komplette Remissionen beobachtet werden - allerdings auf Kosten einer z.T. erheblichen Toxizität, insbesondere Hämatotoxizität (Nebenwirkungen auf das blutbildende Knochenmark). Die Überlegenheit einer Kombinationschemotherapie gegenüber einer Monotherapie konnte bislang weder hinsichtlich der Remissionsdauer noch der Überlebenszeit belegt werden. Allerdings wurde von mehreren Autoren gezeigt, daß Patienten, die eine komplette Remission erreichen, eine wesentlich längere Überlebenszeit haben. Vereinzelt können sogar lang anhaltende Remissionen erzielt werden. Das früher häufig verwendete CyVADIC-Schema sollte nicht mehr angewandt werden. Der Einsatz von pädiatrischen Behandlungsprotokollen bei Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter ist aufgrund der völlig unterschiedlichen Verteilung der histologischen Typen im allgemeinen nicht sinnvoll. Bei einem Therapieversagen nach einer Anthrazyklin-Monotherapie stellt Ifosfamid eine geeignete Zweitlinien ("second-line") Therapie dar. Für Patienten, die bereits eine Kombinations-Chemotherapie erhalten haben, gibt es keine etablierte Therapieoption. In diesen Fällen sollte ausschließlich im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Die Kombination von systemischer Chemotherapie und Ganzkörperhyperthermie stellt ein experimentelles Verfahren dar, welches ausschließlich im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden sollte. Derartige Studienprotokolle werden durch die 'Intersdisziplinäre Arbeitsgruppe Hyperthermie (IAH)' koordiniert (Kontakt Prof.Dr.Peter Wust, peter.wust@charite.de . 
 

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