Lokal begrenzter, operabler Primärtumor

Bei diesem ersten Erkrankungsstadium handelt es sich um den lokal begrenzten Ursprungstumor, der noch keine Metastasen gebildet hat. In der Regel sind diese Primärtumoren gut und im Gesunden operierbar (resektabel).

Hier spielt die Operation eine zentrale Rolle: Kann der Tumor vollständig entfernt werden (R0-Resektion) ist das ein entscheidendes Kriterium für eine gute Prognose. Daher sollten Tumoren immer chirurgisch entfernt werden, wenn eine komplette Resektion auf Grund der Befunde möglich ist. Eine alleinige Operation kann GIST jedoch in vielen Fällen nicht heilen. Mindestens 50% aller Patienten haben erfahrungsgemäß auch nach einer vollständigen Entfernung des Tumors einen Rückfall (Rezidiv) bzw. bekommen Metastasen.

Daher sind – je nach Rückfall-Risiko – eine medikamentöse vorsorgliche (adjuvante) Therapie und/oder die Langzeitüberwachung der Patienten in kurzen Zeitabständen extrem wichtig.

Risikoklassifizierung

Das Rückfallrisiko ist unterschiedlich und kann anhand verschiedener Faktoren eingeschätzt werden. Dazu gehören die Größe und Lage des Tumors, aber auch die Mitosezahl (Zellteilungsrate). Um das Rückfallrisiko abschätzen zu können, stehen den Medizinern unterschiedliche Methoden zur Verfügung.

Für das praktische Management der lokal begrenzten, operablen GIST ist wichtig:

1. Die Operation des Primärtumors sollte unbedingt von einem GIST-erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden.
2. Die Operation muss R0 = tumorfrei erfolgen. Das bedeutet: Der Patient hat nach OP keine sichtbaren/messbaren Tumor-Anteile mehr.
3. Bei jedem Patienten mit einem lokal begrenzten Tumor muss das individuelle Rückfall-Risiko durch den Pathologen ermittelt werden. Dies erfolgt – wie bereits erläutert – anhand unterschiedlicher Methoden.
4. Immer wichtiger bei der Entscheidung, ob ein Patient eine nachfolgende medikamentöse Therapie erhalten sollte, ist das Wissen um die Primär-Mutation. Daher ist es unerlässlich, dass bei Patienten mit Neudiagnose der Mutationsstatus des Primärtumors per Mutationsanalyse erhoben wird.
5. Keinesfalls dürfen GIST-Patienten nach erfolgreicher Operation als „geheilt“ entlassen werden. Hier sollte unbedingt Weiterbehandlung bzw. eine Verlaufskontrolle (Monitoring) durch einen GIST-erfahrenen Onkologen erfolgen.

Tumor-Ruptur

Manchmal kann es während der Operation eines lokal begrenzten, primären GIST passieren, dass der Tumor noch im Bauchraum reißt oder platzt. Dies wird als Tumor-Ruptur bezeichnet. Selbst wenn diese Situation dann durch die Chirurgen „beseitigt“ wurde, werden solche Situationen wie metastasierte GIST behandelt. Das heißt: Der Patient erhält auf jeden Fall eine Dauertherapie mit Imatinib. Hintergrund: Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass das Metastasierungsrisiko nach einer Tumor-Ruptur nahezu 100% beträgt.

Adjuvante Imatinib-Therapie

Selbst wenn Patienten mit lokal begrenzten Primärtumoren fachgerecht operiert worden sind, besteht bei GIST ein durchschnittliches Rückfallrisiko von 50%. Um dies zu reduzieren, ist die vorsorgliche (adjuvante) Therapie mit dem Medikament Imatinib seit Mai 2009 in Europa zugelassen.

Adjuvanz bei GIST bedeutet, dass die Wirkung der ersten Therapie – der Operation – zusätzlich unterstützt wird. Diese „vorsorgliche Therapie" wird nach kompletter Tumorentfernung als Vorbeugung (Prophylaxe) vor einem möglichen Rückfall (Rezidiv) eingesetzt. Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare/messbare Tumorzellen oder Mikro-Metastasen zu behandeln und somit die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs zu senken.

Grundsätzlich stellen sich bei der adjuvanten Imatinib-Therapie zwei wesentliche Fragen:

1. Wer soll mit Imatinib adjuvant behandelt werden?

Basierend auf der europäischen Zulassung raten die führenden GIST-Experten zu folgendem Vorgehen:

 

• Niedrigrisiko-Patienten: Sollten nicht behandelt werden

• Mittelrisiko-Patienten: Können behandelt werden

• Hochrisiko-Patienten: Sollten unbedingt behandelt werden!

 

2. Wie lange soll mit Imatinib adjuvant behandelt werden?

Die EU-Zulassung sagt aktuell (Stand November 2016) nichts über die Therapiedauer aus. Sie nimmt lediglich Bezug auf Studienergebnisse, bei denen die adjuvante Gabe von Imatinib über 1 bzw. 3 Jahre verglichen worden sind. Auf Basis dieser Ergebnisse gelten 3 Jahre Behandlungsdauer bei Patienten mit deutlichem Rückfall-Risiko als Standard. Weitere Studien über einen längeren Zeitraum (3 versus 5 Jahre) laufen derzeit noch.

Neoadjuvante Imatinib-Therapie

Sollten Primärtumore zunächst nicht oder nur schwer operabel sein, setzen erfahrene GIST-Chirurgen Imatinib vor der Operation (neoadjuvant) ein. Das Ziel ist es, eine verbesserte Ausgangssituation für die Operation zu erreichen. Das heißt: Den Tumor überhaupt erst operabel zu machen oder die Ausmaße der Operation nach Möglichkeit zu verringern. Diese „präoperative“ Behandlung mit Imatinib sollte sich über mindestens 4 bis 6 Monate oder länger erstrecken, bis der optimale Zeitpunkt zur Operation, das „maximale Ansprechen“, erreicht ist.

Situationen in welchen man neoadjuvant behandeln würde sind z.B.:

• Größere Tumoren, die inoperabel erscheinen und anschließend auch adjuvant behandelt würden.
• Patienten, bei welchen durch eine umfangreiche (extensive, verstümmelnde) Operation möglicherweise erhebliche Beeinträchtigungen nach dem Eingriff auftreten könnten.

Inoperabler/metastasierter (fortgeschrittener) GIST

Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit, auch der fortgeschrittenen Erkrankung, in der Operation (Resektion). Primärtumoren und Metastasen reagierten kaum oder gar nicht auf klassische Chemo- und Strahlentherapie (Resistenz). Deshalb war ihre erfolgreiche Behandlung sehr problematisch.

Standard-Therapie

Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec^®) können seit 2001 beeindruckende Ergebnisse in der Behandlung von metastasierten und inoperablen GIST erzielt werden. Imatinib ist eine Tabletten-Therapie. Mit 400 mg/Tag Imatinib steht GIST-Patienten in der Erstlinie eine Standardtherapie zur Verfügung, die auf Grund der exzellenten Wirksamkeit (Ansprechraten von weit über 80%) und der sehr guten Verträglichkeit einen deutlichen Gewinn an Lebenszeit und Lebensqualität mit sich bringt.

In mehreren Studien wurde die außerordentliche Wirksamkeit bestätigt. Aufgrund der Datenlage erfolgte 2002 die europaweite Zulassung von Imatinib für die Behandlung inoperabler oder metastasierter GIST. Imatinib wird in der üblichen Dosierung von 400 mg bis 800 mg/Tag überwiegend gut vertragen. Die Behandlung mit Imatinib mit mindestens 400 mg/Tag sollte nach zweifelsfreier Diagnosestellung eines inoperablen Tumors und/oder bei Nachweis von Metastasen unmittelbar begonnen werden.

Heute ist bekannt, dass das Wissen um die Primär-Mutation therapierelevant ist:

Dosierung von Imatinib (mg/Tag) in der Erstlinientherapie metastasierter GIST, abhängig von der Mutation
KIT Exon 11, 13, 17	400 mg
KIT/PDGFRA-Wildtyp*	400 mg
KIT Exon 9	800 mg
PDGFRA Exon 12, 14	400 mg
PDGFRA Exon 18 (D842V)-Mutation	Imatinib resistent

*meist SDH-defiziente GIST mit sehr geringer Ansprechrate auf Imatinib (2-8%)
Quelle: Onkopedia Leitlinien "Gastrointestinale Stromatumoren", April 2019

WICHTIG Alle GIST-Experten sind sich einig: Auf keinen Fall sollte die Behandlung mit Imatinib bei einer metastasierten Erkrankung abgesetzt werden, solange der Patient sie verträgt und davon profitiert - selbst bei sehr gutem Ansprechen.

 

INFO Heute ist Imatinib (Glivec®) generisch. Das heißt: Der Patentschutz zur Therapie von GIST und der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) ist in Deutschland abgelaufen. Inzwischen sind über 25 Imatinib-Generika in Deutschland erhältlich – zu sehr unterschiedlichen Preisen. Welches „Imatinib-Generikum“ Sie erhalten, ist zum Teil abhängig von Ihrer Krankenkasse. Auch Sunitinib ist inzwischen generisch. Sollten Sie nun – aus welchen Gründen – das Original-Präparat (Glivec®/Sutent®) benötigen, müssten Sie dies mit Ihrem Arzt besprechen und mit Ihrer Krankenkasse klären. Grundsätzlich hätte der Arzt die Möglichkeit, den Handelsnamen auf dem Rezept zu vermerken und „Aut Idem“ anzukreuzen. Damit weiß der Apotheker, dass Sie als Patient genau das auf dem Rezept vermerkte Arzneimittel erhalten sollen. Grundsätzlich aber gilt: Generika sind sicher und wirksam.

 

Therapie-Ansprechen

Onkologen waren früher gewohnt, dass sich ein Therapie-Ansprechen in einer „Größenreduktion“ des Tumors darstellt. Bei den so genannten Target- oder zielgerichteten Therapien (Imatinib, Sunitinib, Regorafenib) hat man hier in den letzten Jahren viel dazu gelernt: Es wurden neue Kriterien zur radiologischen Beurteilung von GIST entwickelt. Diese beruhen auf der Messung der Tumordichte, da auch bei unveränderter Tumorgröße aber gleichzeitiger Abnahme der Tumordichte von einem Therapieansprechen ausgegangen wird. Gemessen wird die Tumordichte im CT in HU (Hounsfield-Units).

Metastasen-Chirurgie

Der Stellenwert der Metastasen-Chirurgie bei metastasierter, fortgeschrittener Erkrankung unter medikamentöser Therapie ist bisher noch ungeklärt. Es gibt jedoch Hinweise, dass eine operative Entfernung von Metastasen bei Patienten, die auf Imatinib ansprechen, vorteilhaft sein könnte. Allerdings scheint die Durchführung klinischer Studien dazu schwierig zu sein. Aus diesem Grund empfehlen Experten, diese Option individuell mit dem Patienten zu besprechen und zu entscheiden.

Progression: Fortschreiten metastasierter Erkrankung unter medikamentöser Therapie

Trotz der guten Wirksamkeit von Imatinib bei GIST ist leider ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, Progression) bereits nach zwei bis drei Jahren bei einem erheblichen Teil der Patienten zu beobachten. Man nennt dies auch Imatinib-Resistenz.

Bei Verdacht auf eine Progression ist die genaue Abklärung (Verifizierung) essentiell, ob es sich

1. 1. wirklich um einen Progress handelt,
   2. ob dieser an mehreren Stellen (systemisch) oder
   3. nur an einem Tumorherd (lokal, fokal) vorliegt.

Nicht selten wird bei GIST ein Progress diagnostiziert, welcher sich – nach Einholung einer Experten-Meinung – nicht bestätigt.

Daher gibt es zentrale Fragen, die bei Verdacht auf Progression gestellt werden müssen:

1. 1. Ist der Patient „therapie-treu“ (auch: "compliant"). Das heißt: Hat er regelmäßig sein Medikament eingenommen?
   2. Nimmt der Patient evtl. begleitende (komplementäre) Therapien, welche die Wirkung der GIST-Therapie negativ beeinflussen?
   3. Ist eine Progression im klaren Sinne überhaupt bestätigt?
   4. Stimmt die histologische Diagnose GIST wirklich?
   5. Welche Symptome hat der Patient? Besteht tatsächlich eine Gefahr, eine Bedrohung?
   6. Gibt es – in Ergänzung zu weiteren medikamentösen Optionen – lokal wirksame Maßnahmen (Resektion, RFA, LITT, SIRT etc.) die interdisziplinär besprochen und ggfls. durchgeführt werden könnten?

Kaum etwas ist kritischer, als bei Verdacht auf Progress überstürzt zu handeln. Wichtig ist ein systematisches, wohlüberlegtes Abklären der Situation und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, um zu klären, ob wirklich ein Progress vorliegt und welche medikamentösen und/oder chirurgischen Optionen sich bieten. Im Einzelfall können erfahrene GIST-Experten durchaus auch ein individuelles Vorgehen vorschlagen. Obwohl Forschung und Behandlung der GIST in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht haben, sind die Optionen noch immer limitiert. Daher sollte angestrebt werden, dass Patienten möglichst lange von der jeweiligen Therapie profitieren – bei akzeptabler Lebensqualität.

Falls der Progress bestätigt ist: Die erste Maßnahme bei Progress unter Imatinib-Therapie ist in der Regel die Dosiserhöhung von Imatinib auf 800 mg/Tag. Hiervon profitiert ein Teil der Patienten, manche sogar bis zu 2 Jahre. Sollte diese Maßnahme nicht ausreichen, stehen mit Sunitinib, Regorafenib und Ripretinib weitere zugelassene, wirksame Therapien zur Verfügung. Darüber hinaus werden neue Therapieoptionen im Rahmen klinischer Studien untersucht.

Sunitinib-Therapie

Mit dem Multikinase-Inhibitor Sunitinib ist seit 2006 für Patienten mit metastasierten GIST nach Imatinib-Resistenz bzw. -Unverträglichkeit eine weitere effektive Therapie verfügbar. Im Gegensatz zu Imatinib (einer Dauertherapie) wurde Sunitinib in den klinischen Studien als Zyklustherapie im 6-Wochen-Zyklus (4 Wochen Therapie, gefolgt von 2 Wochen Pause) in einer Dosierung von 50 mg/Tag gegeben. Aufgrund nicht unerheblicher Nebenwirkungen von Sunitinib, etablierten sich dann in der klinischen Praxis eine Dauertherapie (ohne Pausen) mit einer Dosierung von 37,5 mg/Tag oder sogar flexible, also patienten-individuelle Dosierungen. Untersuchungen (Reichardt et al, 2011) zeigten, dass Patienten, die Sunitinib in einer „Flexiblen Dosierung“ statt der „Fixen Dosierung der Zyklustherapie“ erhielten, deutlich besser von der Therapie profitierten.

Patienten mit einer GIST Primär-Mutation in Exon 9 oder ohne Mutation in KIT oder PDGFRA (Wildtyp) profitieren länger von der Sunitinib-Therapie.

Insgesamt sind Nebenwirkungen der Schweregrade 1-2 unter der Behandlung mit Sunitinib häufig, sie erreichen aber selten den Schweregrad 3-4. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die jeweils bei über 50% der Patienten auftreten, sind Fatigue (Müdigkeit), Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sowie Bauchschmerzen.

Regorafenib-Therapie

Für Patienten, die Regorafenib benötigen: Bayer hat den Vertrieb von Regorafenib in Deutschland eingestellt, die Zulassung von Regorafenib zur Behandlung von GIST (u.a.) bleibt aber weiter bestehen. Patienten, die ihre laufende Therapie fortsetzen müssen oder die Regorafenib in Zukunft benötigen, können das Medikament über einen Einzelimport nach §73, Abs. 1 AMG weiter erhalten. Betroffene müssen sich hierfür an ihren behandelnden Arzt wenden. Weitere Informationen erhalten Sie hier .

Seit Juli 2014 ist die Drittlinien-Therapie mit Regorafenib (Stivarga^®) zugelassen. Regorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor, der oral verabreicht und nach Versagen oder Unvertäglichkeit von Imatinib und Sunitinib (Drittlinientherapie) eingetzt wird. Die Standard-Dosierung für Regorafenib beträgt max. 160 mg/Tag, gegeben in einer Zyklustherapie von 21 Tagen Therapie und 7 Tagen Pause. Die Erfahrung hat gezeigt, dass ein Einschleichen der Therapie über 3 Wochen bis zur maximalen Dosis weniger Nebenwirkungen hervorruft bzw. besser vertragen wird. Sofern der Patient die Therapie gut verträgt wird in der 4. Woche 160 mg Regorafenib gegeben. Eine andere „flexible“ Dosierung wie bei Sunitinib ist ebenfalls denkbar.

In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von mindestens 20%) bei Regorafenib-Patienten: Müdigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Bluthochdruck, Entzündungen der Mundschleimhaut, Beeinträchtigungen der Stimme, Infektionen, unspezifische Schmerzen, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Fieber und Übelkeit. Die Nebenwirkungen unter Regorafenib treten generell früh auf (innerhalb der ersten zwei Behandlungszyklen), weshalb zu einer engmaschigen Überwachung der Patienten geraten wird.

Avaprinitib (Ayvakyt) bei GIST mit Exon 18 D842V Mutation

Seit September 2020 gibt es eine weitere auch in Europa zugelassene Target-Therapie bei GIST für eine spezielle Patientengruppe. Hierbei handelt es sich um Patienten deren GIST eine spezielle Primär-Mutation in EXON 18 aufweist – die Mutation D842V. Bei dieser speziellen Mutation war die Standardtherapie mit Imatinib bisher unwirksam. Alle Patienten mit der Diagnose GIST sollten unbedingt auf Mutationen getestet werden (Mutationsanalyse), um festzustellen, welche Therapieform für sie geeignet sein könnte. Die
häufigsten Mutationen bei GIST befinden sich im KIT-Gen. Allerdings haben 10 % der Patienten mit GIST eine Mutation im PDGFRA-Gen. Die häufigste Art von PDGFRA-Mutationen tritt in Exon 18 auf, einschließlich der D842V-Mutation.
Mit dem hochselektiven Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Avapritinib (Ayvakit™ oder Ayvakyt^®) steht dieser kleinen Patienten-Subgruppe eine wirkungsvolle Therapie zur Verfügung. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen zweier klinischer Studien. Hier hat das Medikament ein hohes und dauerhaftes Ansprechen gezeigt.

Ripretinib (Qinlock)

Der neuartige Tyrosinkinasehemmer (TKI) Ripretinib (ehemals DCC-2618, Handelsname Qinlock) von Deciphera ist ein so genannter Switch-Pocket-Inhibitor. Dabei handelt es sich um ein neuartiges Wirkprinzip, das den Vorteil und das Potenzial hat, eine große Bandbreite an Mutationen, einschließlich Sekundärmutationen, zu blockieren. Bei Sekundärmutationen handelt es sich um Mutationen, die unter Imatinib entstehen und zur Resistenz führen können. Auch bei so genannten Imatinib-resistenten Veränderungen wie beispielsweise Exon 18 D842V hat sich Ripretinib als wirksam gezeigt. Die Zulassung in Europa wurde Ende 2021 für die Behandlung nach drei vorherigen Therapien erteilt.

>> Ripretinib-Broschüre (Feb. 2022)

Weitere Optionen (Off-Label-Use)

Sollte der Progress nach Imatinib, Sunitinib, Regorafenib und Ripretinib weiter voranschreiten, können von erfahrenen GIST-Experten weitere Substanzen im „Off-Label-Use“ eingesetzt werden (Verordnung eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb des genehmigten Gebrauchs). Der Einsatz solcher Therapien erfolgt in Abstimmung des behandelnden Arztes mit der Krankenkasse. Für beispielsweise die Therapien Nilotinib (Handelsname Tasigna^®), Ponatinib (Handelsname Iclusig^®) und Sorafenib (Handelsname Nexavar^®) stehen inzwischen Daten zur Verfügung, die zeigen, dass diese Substanzen – je nach Patienten-situation – wirksam sein können. Der Einsatz dieser Substanzen erfordert immer die Rücksprache und Diskussion mit einem erfahrenen GIST-Experten.

Eine weitere wichtige Option für GIST-Patienten stellen „Klinische Studien“ mit potentiellen neuen Substanzen dar.

Auch Patienten, die in der Regel keine verfügbaren Optionen an systemischen Therapien mehr haben, bleiben nicht ohne Behandlung. Einige GIST-Experten verordnen eine Wiederaufnahme von Imatinib. Dies verlangsamt zumindest in der Regel das Fortschreiten der Erkrankung und hat sogar in einigen Fällen vorübergehend wieder zu einer stabilen Erkrankung geführt.

Neue Substanzen in klinischer Prüfung

Derzeit werden Medikamente im Rahmen klinischer Studien in der Behandlung metastasierter/fortgeschrittener GIST untersucht. 

 

 

 

 

Therapie- und Nebenwirkungsmanagement

Ein wichtiger Teil des Therapie-Konzeptes der GIST sind die medikamentösen Target-Therapien (engl. Targeted Therapies). Damit diese Tabletten- oder Kapsel-Therapien optimal wirken können, ist ein professionelles Therapie- und Nebenwirkungsmanagement durch den Arzt unabdingbar. Dies erfordert neben Expertise, Erfahrung und Engagement einzelner die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit der verschiedenen Fachrichtungen.

Nachsorge und Verlaufskontrolle

Eine engmaschige Patientenüberwachung bei GIST und bei den medikamentösen Target-Therapien ist unerlässlich. Die Nachsorge-Intervalle – alle 3 bis 6 Monate – richten sich nach den Risikogruppen, die Untersuchungsmethoden nach der Lokalisation des Primärtumors und der Metastasierung. Die wichtigsten gängigen Untersuchungsmethoden sind hierbei: Allgemeine körperliche Untersuchung, Sonographie/Ultraschall (nur bedingt!), Blutuntersuchung/Laborwerte und vor allem CT (Standard!) oder MRT des Bauchraumes (Abdomen) bzw. des Beckens.

Je nach Tumorlokalisation und -ausbreitung, Erkrankungsstadium, Therapie und Situation des Patienten können auch andere Untersuchungsverfahren ergänzend eingesetzt werden.

WICHTIG Im eigenen Interesse sollten GIST-Patienten auf eine langfristige und (je nach Erkrankungssituation) engmaschige Kontrolle bestehen. Auch Patienten mit nicht metastasierter Erkrankung oder nach Beendigung einer adjuvanten Imatinib-Therapie, sollten weit über 5 Jahre hinaus Verlaufskontrollen durchführen, da Rückfälle auch noch nach vielen Jahren vorkommen können.