Die Europäische Gesundheitsbehörde EMA (European Medicines Agency) hat im September 2019 den Wirkstoff Larotrectinib (Handelsname Vitrakvi® von Bayer) zugelassen. Es handelt sich dabei um den ersten oralen Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Hemmer. Er kommt bei Tumoren zum Einsatz, die eine sehr seltene Genmutation aufweisen: eine Fusion in den neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Genen (NTRK-Genen).

Die Familie der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) macht sich normalerweise im Nervensystem nützlich. Fusioniert aber das dem TRK-Protein zugrunde liegende Neurotrophe-Tyrosin-Rezeptor-Kinase -Gen (NTRK-Gen) mit einem anderen, nicht verwandten Gen, droht „TRK-Fusionskrebs“. Diese seltene, genetische Veränderung kann unter anderem bei Kindern mit der Diagnose „Infantiles Fibrosarkomen“ sowie bei etwa 1% der Sarkome im Erwachsenalter vorliegen.

Präzisionsmedizin: Was bedeutet das?

Das Besondere an Larotrectinib ist, dass die Zulassung des Medikaments nicht für eine bestimmte Tumorart erfolgte sondern für eine bestimmte Mutation, die in ganz verschiedenen Tumorarten auftreten kann. Voraussetzung ist also, dass in den Krebszellen eine bestimmte Mutation (NTRK) nachgewiesen wird - unabhängig davon, wo der Primärtumor sitzt. Nur dann kann das Medikament zum Einsatz kommen. Dementsprechend wurden in den klinischen Studien mit der Substanz verschiedenste Tumorarten untersucht: Weichteilsarkome, infantile Fibrosarkome, aber auch Lungenkrebs, Speicheldrüsenkrebs oder Schilddrüsenkrebs. Alle Tumoren waren vorher genetisch getestet worden und wiesen die oben angesprochene Fusion in den NTRK-Genen auf.

Zwar sind diese Mutationen insgesamt sehr selten, aber NTRK-Genfusionen wurden bei verschiedensten Krebsarten als onkogene (tumorerzeugende) Ereignisse identifiziert.

Die Krebsart, die am häufigsten auf einer NTRK-Genfusion beruht, sind Fibrosarkome bei Kindern. Schätzungsweise 91 – 100 % der infantilen Fibrosarkome werden durch diese Art von Mutation ausgelöst. Bei anderen Krebsarten finden sich dagegen nur bei einem sehr kleinen Teil der Patienten Fusionsproteine wie, etwa beim papillären Schilddrüsenkarzinom (2 – 12%), hochgradigen Gliomen bei Kindern (10%), Lungenkrebs (0,2 – 3%), Darmkrebs (1%), Glioblastomen (1%), squamösen Kopf-Hals-Tumoren (0,5%) und Sarkomen im Erwachsenenalter (1%) inkl. sehr seltener GIST-Diagnosen.

Damit gilt Larotrectinib als Vertreter der so genannten Präzisionsonkologie oder -medizin und spiegelt eine wichtige künftige Entwicklung in der Krebsbehandlung wider: Tumoren werden nicht mehr zwangsläufig danach eingeteilt, wo sie entstehen, sondern aufgrund welcher genetischen Veränderung (die so genannte „Treibermutation“) sie sich entwickeln. Kann für diese genetische Veränderung ein Medikament entwickelt werden, das gezielt dagegen vorgeht und die Mutation hemmt, wirkt es oftmals unabhängig davon, wo der Tumor entstanden ist.

Schnelle und nachhaltige Wirkung bei Kindern und Erwachsenen

Die Zulassung von Larotrectinib gilt für erwachsene Patienten und Kinder, die Tumoren mit dieser Genmutation aufweisen, bereits Metastasen haben, für die eine Operation nicht infrage kommen oder keine alternative Behandlungsmöglichkeit haben. Auch Patienten, die nach einer Therapie einen Krankheitsfortschritt hatten, können das neue Medikament erhalten.

Drei Studien wurden zu Larotrectinib bei erwachsenen Patienten und Kindern durchgeführt. Die Wirkung war schnell und nachhaltig – sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Das Medikament wurde insgesamt gut vertragen, am häufigsten wurden als Nebenwirkungen ein Anstieg der Leberenzyme, Müdigkeit, Erbrechen oder Schwindel beobachtet.

Die Praxis: Mutation ist extrem selten – offene Fragen

Mit dem Medikament hält eine neue Herangehensweise in die Krebsmedizin Einzug: Für den behandelnden Arzt ist nicht in erster Linie die Lage es Primärtumors entscheidend, sondern ob der Tumor eine bestimmte Mutation – in diesem Falle NTRK – trägt.

Wichtig zu wissen ist dabei: Die NTRK-Genfusion, die Basis für den Einsatz von Larotrectinib ist, ist insgesamt extrem selten. Dies stellt die Mediziner vor einige Herausforderungen und unbeantwortete Fragen: So ist derzeit noch unklar, welche Patienten tatsächlich auf die Mutation untersucht werden sollten, wer die Untersuchungen durchführt und durchführen kann, wer bzw. ob sie bezahlt werden etc.

Einsatz bei Sarkomen im Kindes- und Erwachsenenalter

Im Kindesalter: Beim Infantilen Fibrosarkom (iFS) handelt es sich um eine Krebs-/Sarkom-Art die im Bindegewebe entsteht. Es tritt normalerweise bei Säuglingen und Kleinkindern auf, kann aber auch bereits vor der Geburt durch Ultraschall gefunden werden. Infantile Fibrosarkome können überall im Körper auftreten. Der Tumor ist oft groß und wächst schnell, breitet sich aber selten auf andere Körperteile aus – das heißt er metastasiert selten. Die Krebszellen weisen normalerweise eine bestimmte genetische Veränderung auf, die fachlich als Translokation bezeichnet wird (ein Teil eines Chromosoms wechselt die Position mit einem Teil eines anderen Chromosoms). Das Infantile Fibrosarkom ist ein Weichgewebesarkom aus der Gruppe der „Nicht-Rhabdomyosarkom-Artigen Weichgewebesarkome und -tumore („Non-RMS“)“.

WICHTIG: Dieser Sarkom-Subtyp stellt eine „Sonderentität“ mit speziellen Therapie-Empfehlungen dar und sollte unbedingt in Sarkom-Zentren behandelt werden, die eine hohe Expertise bei Sarkomen im Kindes- und Jugendalter haben.

Im Erwachsenenalter: Insgesamt gibt es bei den Sarkomen in Deutschland etwa 6.000 Neu-erkrankungen pro Jahr. Rechnet man die Sarkome im Kindes- und Jugendalter und weitere spezielle Subtypen heraus, bleiben in etwa 5.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Davon gibt es geschätzt nur 1% -also etwa 50 Patienten - deren Tumoren eine NTRK-Mutation aufweisen und die mit Larotrectinib behandelt werden könnten.

WICHTIG: Aus diesem Grund bitten wir Sarkom-Patienten sich mit ihren Fragen oder Anliegen zu NTRK / Larotrectinib ausschließlich an ausgewiesene Sarkom-Zentren in Deutschland, Österreich oder der Schweiz zu wenden. Hier kann man genau klären, ob Patienten überhaupt getestet werden sollten und ob im weiteren Prozess eine Therapie mit Larotrectinib in Frage kommt.

Wir empfehlen Sarkom-Patienten dringend, nicht irgendwo irgendwelche genetischen Tests (zum Teil für viel Geld) durchführen zu lassen ohne enge Verbindung zu einem Sarkom-Zentren – also zu entsprechender Sarkom-Expertise. „Nicht-Experten“ können die Testergebnisse oftmals überhaupt nicht einordnen, vor allem nicht in Bezug auf die Erkrankungssituation und auf sonstige zur Verfügung stehende Behandlungsoptionen.